Un consorzio internazionale guidato dall’immunogenetista del Vanderbilt University Medical Center Rubén Martínez-Barricarte, ha scoperto una nuova malattia genetica che causa immunodeficienza e profonda suscettibilità alle infezioni opportunistiche, tra cui una polmonite fungina potenzialmente letale. La scoperta, pubblicata sulla rivista Science Immunology, aiuterà a identificare le persone portatrici di questo errore di immunità innato (IEI). “I nostri risultati forniranno le basi per la diagnosi genetica e il trattamento preventivo di questi gruppi di pazienti”, ha dichiarato Martínez-Barricarte.
Le IEI, note anche come immunodeficienze primarie, sono difetti genetici caratterizzati da una maggiore suscettibilità alle malattie infettive, all’autoimmunità, ai disturbi antinfiammatori, alle allergie e, in alcuni casi, al cancro. Ad oggi sono state identificate 485 diverse IEI. Si ritiene che si verifichino in un caso su 1.000-5.000 nascite, il che le rende prevalenti come altre malattie genetiche, tra cui la fibrosi cistica e la distrofia muscolare di Duchene. Nonostante i recenti progressi della medicina, circa la metà dei pazienti affetti da IEI non dispone ancora di una diagnosi genetica che potrebbe aiutarli a evitare malattie debilitanti e la morte. Ecco perché questa ricerca è così importante.
Un errore di trascrizione
L’errore in questo caso è una mutazione nel gene della proteina IRF4, un fattore di trascrizione fondamentale per lo sviluppo e la funzione dei globuli bianchi B e T e di altre cellule immunitarie. In qualità di borsista post-dottorato presso la Rockefeller University, Martínez-Barricarte ha fatto parte di un team di ricerca internazionale che, nel 2018, ha identificato una mutazione IRF4 associata alla malattia di Whipple, una rara infezione batterica dell’intestino che causa diarrea, perdita di peso e dolori addominali e articolari. Martínez-Barricarte è ora professore di Medicina nella Divisione di Medicina Genetica e di Patologia, Microbiologia e Immunologia nella Divisione di Patogenesi Molecolare. Nel 2020, dopo aver trasferito il suo laboratorio al VUMC, ha iniziato a collaborare con Aidé Tamara Staines-Boone, e i suoi colleghi a Monterrey, in Messico. Si occupavano di un bambino che soffriva di gravi e ricorrenti infezioni fungine, virali, micobatteriche e di altro tipo. Martínez-Barricarte, e il suo team, hanno sequenziato le regioni codificanti per le proteine del genoma del ragazzo e hanno scoperto una mutazione IRF4 de novo, originata dal paziente e non ereditata dai genitori. Dopo aver consultato gli esperti di IRF4 dell’Istituto Imagine per lo studio e il trattamento delle malattie genetiche di Parigi, hanno saputo che altri sette gruppi stavano caratterizzando in modo indipendente la stessa mutazione. Ora collaborano come Consorzio Internazionale IRF4.
Nello studio attuale, il consorzio ha identificato sette pazienti provenienti da sei famiglie non imparentate in quattro continenti con immunodeficienza combinata profonda che hanno manifestato infezioni ricorrenti e gravi, tra cui la polmonite causata dal fungo Pneumocystis jirovecii. Ogni paziente presentava la stessa mutazione nel dominio di legame al DNA di IRF4.
Un’ampia fenotipizzazione delle cellule ematiche dei pazienti ha rivelato anomalie delle cellule immunitarie associate alla malattia, tra cui un’alterata maturazione dei linfociti B (produttori di anticorpi) e una ridotta produzione di citochine anti-infezione da parte delle cellule T. Due modelli di topo knock-in, in cui la mutazione è stata inserita nel genoma del topo, hanno mostrato un grave difetto nella produzione di anticorpi, coerente con l’immunodeficienza combinata osservata nei pazienti.
