Farmaci controllati dalla luce per le future terapie di precisione

I ricercatori dell’Istituto di Chimica Avanzata della Catalogna (IQAC) del Consiglio Nazionale delle Ricerche spagnolo (CSIC) hanno sviluppato una serie di farmaci, molecole fotosensibili, che possono essere attivate reversibilmente dalla luce esterna, ottenendo così un effetto biologico molto più localizzato e controllato. Questa ricerca, pubblicata sul Journal of Medicinal Chemistry, suggerisce che la fotofarmacologia (farmaci controllati dalla luce) apre la strada a terapie altamente specifiche che potrebbero aprire nuove strade per il trattamento di malattie come il cancro. Un limite dei farmaci antitumorali è che spesso non riescono a distinguere completamente tra cellule cancerose e cellule sane. Questa mancanza di selettività della chemioterapia attuale ne limita la finestra terapeutica, diminuendo l’efficacia del trattamento e causando effetti collaterali indesiderati. “I farmaci fotosensibili, la cui attività può essere controllata con precisione con la luce esterna in modo reversibile, possono risolvere questo problema, in quanto forniscono un grande controllo del sito d’azione e per un tempo desiderato, diminuendo così gli effetti collaterali e aumentando l’efficacia”, spiega Laia Josa Culleré, ricercatrice del gruppo di Chimica Medicinale e Sintesi dell’IQAC, e autrice principale di questo studio.

Nuovi progressi verso farmaci controllati dalla luce

L’uso della luce è particolarmente interessante in questa ricerca di nuovi farmaci antitumorali mirati, poiché permette di controllare l’attività antitumorale regolando parametri come la lunghezza d’onda, l’intensità e il tempo di esposizione. In questo modo, le molecole fotosensibili cambiano la loro struttura quando vengono illuminate in particolari condizioni di luce, in modo da poter indurre un effetto su specifici recettori bersaglio sotto il controllo della luce. Ciò può consentire un controllo esterno dell’effetto terapeutico del farmaco con maggiore precisione. “Ad oggi, questo tipo di farmaci è in fase sperimentale per applicazioni nella retina o nel dolore, ma finora non ci sono molti studi con buoni risultati in oncologia”, spiega Laia Josa Culleré. Questo studio si è concentrato su un bersaglio comune in oncologia, gli enzimi istone deacetilasi (HDAC). Quando questi enzimi sono disattivati, impediscono l’espressione di alcuni geni, come i soppressori tumorali, e quindi in queste circostanze le cellule hanno maggiori probabilità di diventare cellule tumorali. Per questo motivo, sono in fase di sviluppo diversi farmaci che mirano a inibire gli HDAC mal regolati per rallentare la progressione della malattia.

Attualmente esistono farmaci convenzionali che agiscono su questi enzimi, ma hanno una bassa selettività ed effetti tossici. Per questo motivo, la ricerca si è concentrata sulla progettazione di molecole basate su questi farmaci convenzionali, ma che potessero essere regolate reversibilmente dalla luce, permettendo di controllare la loro attività cambiando le condizioni di illuminazione. I primi risultati hanno dimostrato che, quando queste molecole sono attivate dalla luce, inibiscono le HDAC rispetto a quando sono inattive al buio. Il limite di queste prime molecole è che richiedevano l’attivazione della luce ultravioletta, che può essere dannosa per le cellule e ha una bassa penetrazione nei tessuti biologici. Pertanto, le molecole sono state ottimizzate per essere attivate con la luce verde (luce visibile), ottenendo anche risultati migliori sotto illuminazione rispetto al buio.

Obiettivo: terapie più specifiche e controllate

L’attività di queste molecole è stata verificata in quattro linee cellulari tumorali: cervice, seno, leucemia e colon. I risultati hanno mostrato un aumento della morte delle cellule tumorali dopo l’illuminazione con luce verde, mentre non hanno avuto alcun effetto se tenute al buio. “Uno dei punti di forza dello studio è che queste molecole sono attivate con la luce visibile (verde), mentre quasi tutte le molecole descritte contro il cancro sono attivate con la luce ultravioletta, il che impedisce all’approccio di progredire verso i test in vivo e nei pazienti”, spiega Amadeu Llebaria, responsabile del gruppo di Chimica Medicinale e Sintesi dell’IQAC. Come risultato dello studio, i ricercatori hanno sviluppato una piccola libreria di farmaci, molecole fotosensibili, che permettono di controllare la vitalità delle cellule solo illuminandole con la luce visibile, che è più permeabile e meno dannosa per le cellule. Si ritiene che questi risultati apriranno la strada per poter studiare in futuro l’effetto di queste molecole in vivo, nei pesci zebra o nei topi, illuminando selettivamente l’area tumorale per attivare il farmaco, mantenendolo nel resto del corpo nella sua forma inattiva, evitando così effetti collaterali indesiderati sui tessuti sani.

“Riteniamo che lo studio di queste molecole fotosensibili sia importante per stabilire una prova di concetto in vivo sull’uso della fotofarmacologia per trattare il cancro in modo più efficace e sicuro”, conclude Josa Culleré.