Gli esseri umani e gli scimpanzé differiscono solo per l’1% del loro DNA. Le regioni accelerate umane (HAR) sono parti del genoma con una quantità inaspettata di queste differenze. Le HAR sono rimaste stabili nei mammiferi per millenni, ma sono cambiate rapidamente nei primi esseri umani. Gli scienziati si sono a lungo chiesti perché questi frammenti di DNA siano cambiati così tanto e in che modo le variazioni distinguano gli esseri umani dagli altri primati.
Ora, i ricercatori del Gladstone Institutes hanno analizzato migliaia di HAR umani e di scimpanzé e hanno scoperto che molti dei cambiamenti, accumulati durante l’evoluzione umana, hanno avuto effetti opposti tra loro. “Questo aiuta a rispondere a una vecchia domanda sul perché gli HAR si siano evoluti così rapidamente dopo essere stati congelati per milioni di anni”, spiega Katie Pollard, direttrice del Gladstone Institute of Data Science and Biotechnology e autore principale del nuovo studio pubblicato su Neuron. “Una variazione iniziale in un HAR potrebbe averne aumentato troppo l’attività, e quindi è stato necessario ridurla”. Secondo la ricercatrice, questi risultati hanno implicazioni per la comprensione dell’evoluzione umana. Inoltre, poiché lei e il suo team hanno scoperto che molti HAR svolgono un ruolo nello sviluppo del cervello, lo studio suggerisce che le variazioni negli HAR umani potrebbero predisporre le persone a malattie psichiatriche.
“Questi risultati hanno richiesto strumenti di apprendimento automatico all’avanguardia per integrare decine di nuovi set di dati generati dal nostro team, fornendo una nuova lente per esaminare l’evoluzione delle varianti HAR”, afferma Sean Whalen, primo autore dello studio e ricercatore senior del laboratorio di Pollard.
Misurare la forza di HAR
I ricercatori hanno fuso ogni HAR a un piccolo codice a barre di DNA. Ogni volta che un HAR era attivo, aumentando l’espressione di un gene, il codice a barre veniva trascritto in un pezzo di RNA. Quindi, i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia di sequenziamento dell’RNA per analizzare la quantità di quel codice a barre presente in ogni cellula, indicando quanto l’HAR fosse attivo in quella cellula. “Questo metodo è molto più quantitativo, perché abbiamo un conteggio esatto dei codici a barre invece di immagini al microscopio”, spiegano. “È anche molto più produttivo: possiamo esaminare centinaia di HAR in un singolo esperimento”. Quando il gruppo ha condotto gli esperimenti di laboratorio su oltre 700 HAR in precursori di cellule cerebrali umane e di scimpanzé, i dati hanno riprodotto quanto previsto dagli algoritmi di apprendimento automatico. “Forse non avremmo mai scoperto varianti HAR umane con effetti opposti se il modello di apprendimento automatico non avesse prodotto queste sorprendenti previsioni”, ha detto Pollard.
Implicazioni per la comprensione delle malattie psichiatriche
L’idea che le varianti HAR abbiano giocato il tiro alla fune sui livelli di enhancer si inserisce bene in una teoria già proposta sull’evoluzione umana: che la cognizione avanzata della nostra specie sia anche ciò che ci ha dato le malattie psichiatriche.
“Questo tipo di schema indica una cosa chiamata evoluzione compensativa“, spiega Pollard. “Un grande cambiamento è stato fatto in un potenziatore, ma forse era troppo e ha portato a effetti collaterali dannosi, quindi il cambiamento è stato regolato di nuovo nel tempo – ecco perché vediamo effetti opposti”. Se le modifiche iniziali agli HAR hanno portato a un aumento della cognizione, forse le successive modifiche compensative hanno contribuito a ridurre il rischio di malattie psichiatriche, ipotizza Pollard. I suoi dati, aggiunge, non possono provare o confutare direttamente questa idea. Ma in futuro, una migliore comprensione del modo in cui gli HAR contribuiscono alle malattie psichiatriche potrebbe non solo far luce sull’evoluzione, ma anche su nuovi trattamenti per queste malattie. “Non potremo mai riportare indietro l’orologio e sapere esattamente cosa è successo nell’evoluzione”, dice Pollard. “Ma possiamo usare tutte queste tecniche scientifiche per simulare ciò che potrebbe essere accaduto e identificare quali cambiamenti del DNA sono più probabili per spiegare aspetti unici del cervello umano, compresa la sua propensione alle malattie psichiatriche”.
