In uno studio guidato da ricercatori della Weill Cornell Medicine gli scienziati hanno utilizzato un modello preclinico di cancro alla vescica per studiare il ruolo dell’enzima APOBEC3G nello sviluppo dei tumori e hanno scoperto che questo aumenta significativamente il numero di mutazioni nelle cellule tumorali, incrementando la diversità genetica dei tumori della vescica e accelerando la mortalità.
“I nostri risultati suggeriscono che APOBEC3G contribuisce in modo determinante all’evoluzione del tumore della vescica e dovrebbe essere considerato un bersaglio per future strategie terapeutiche”, ha dichiarato l’autore senior dello studio, il dottor Bishoy M. Faltas, professore di biologia cellulare e dello sviluppo presso la Weill Cornell Medicine e oncologo specializzato in tumori uroteliali al NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Il ruolo normale della famiglia degli enzimi APOBEC3, compreso APOBEC3G, è quello di combattere i retrovirus come l’HIV: essi cercano di ostacolare la replicazione virale mutando il corredo genetico virale. Tuttavia, a partire da circa un decennio fa, i ricercatori che utilizzano nuove tecniche di sequenziamento del DNA scoprendo ampie mutazioni di tipo APOBEC3 nel DNA cellulare nel contesto di patologie cancerose. In uno studio del 2016, su campioni di tumori umani della vescica, il dottor Faltas, ha scoperto che un’alta percentuale di mutazioni in questi tumori era legata ad APOBEC3 e che queste mutazioni sembravano avere un ruolo nell’aiutare i tumori a eludere gli effetti della chemioterapia. Questi risultati indicano la possibilità che i tumori sfruttino in generale le APOBEC3 per mutare il proprio genoma. Questo potrebbe aiutarli non solo ad acquisire tutte le mutazioni necessarie per la crescita tumorale, ma anche a potenziare la loro capacità di diversificarsi ed “evolversi” in seguito, consentendo un’ulteriore crescita e diffusione nonostante le difese immunitarie, i trattamenti farmacologici e altri fattori.
Lo studio
Nel nuovo studio, il Dr. Faltas e il suo team, hanno affrontato il ruolo specifico di APOBEC3G nel cancro alla vescica con esperimenti diretti di causa-effetto.
L’APOBEC3G è un enzima umano che non si trova nei topi; quindi, il team ha eliminato il gene dell’unico enzima di tipo APOBEC3 presente nei topi, sostituendolo con il gene dell’APOBEC3G umano. I ricercatori hanno osservato che esponendo i topi APOBEC3G- muniti ad una sostanza chimica che favorisce il cancro alla vescica, hanno mostrato molte più probabilità di sviluppare questa forma di cancro (76% di cancro) rispetto ai topi il cui gene APOBEC era stato eliminato e non sostituito (53% di cancro). Inoltre, durante un periodo di osservazione di 30 settimane, tutti i topi privi dell’enzima sono sopravvissuti, mentre quasi un terzo dei topi APOBEC3G è morto a causa del cancro. Inoltre, hanno scoperto che i tumori della vescica dei topi APOBEC3G presentavano un numero di mutazioni circa doppio rispetto ai tumori dei topi sprovvisti dell’enzima
“Questi risultati informeranno gli sforzi futuri per limitare o indirizzare l’evoluzione del tumore puntando sugli enzimi APOBEC3 con i farmaci”, ha detto il dottor Faltas.
