Con l’invecchiamento, la capacità di rigenerare le ossa diminuisce. Le fratture impiegano più tempo a guarire e malattie come l’osteoporosi non fanno che aggravare la situazione. Ciò rappresenta una grave sfida per la salute della popolazione che invecchia e un crescente onere socioeconomico per la società. Per combattere questo problema, i ricercatori sono alla ricerca di nuovi approcci terapeutici che possano migliorare la rigenerazione ossea. Un team di scienziati di Dresda ha utilizzato modelli e simulazioni al computer per progettare nuove molecole bio-ispirate per migliorare la rigenerazione ossea nei topi. Le nuove molecole possono essere incorporate in biomateriali e applicate localmente ai difetti ossei e si basano sui glicosaminoglicani, che sono zuccheri a catena lunga come l’acido ialuronico o l’eparina.
Una soluzione dolce per un osso vecchio
“Grazie al lavoro del nostro gruppo e di altri ricercatori, conosciamo un percorso molecolare distinto che regola la formazione e la riparazione dell’osso. Di fatto, possiamo restringere il campo a due proteine che lavorano insieme per bloccare la rigenerazione ossea, la sclerostina e il dickkopf-1“, spiega il Prof. Lorenz Hofbauer, “La grande sfida per lo sviluppo di farmaci che migliorino la guarigione ossea è quella di disattivare efficacemente entrambe queste proteine, che agiscono come segnali di freno, allo stesso tempo.” Un approccio interdisciplinare è stato la chiave di questa sfida. Il gruppo di Bioinformatica Strutturale guidato dalla Prof.ssa Maria Teresa Pisabarro presso il Centro di Biotecnologie (BIOTEC) della TU Dresda e il gruppo di Biomateriali Funzionali guidato dalla PD Dr.ssa Vera Hintze presso il Max Bergmann Center of Biomaterials (MBC), Istituto di Scienza dei Materiali della TU Dresda hanno unito il loro know-how con l’esperto di ossa Prof. Lorenz Hofbauer presso la Facoltà di Medicina della TU Dresda. “Per diversi anni abbiamo sfruttato la potenza delle simulazioni al computer per studiare come le proteine che regolano la formazione dell’osso interagiscono con i loro recettori. Questo è servito poi per progettare nuove molecole in grado di interferire efficacemente con queste interazioni. Abbiamo lavorato tra il computer e il banco, progettando nuove molecole e testandole, alimentando i risultati con i nostri modelli molecolari e imparando di più sulle proprietà molecolari necessarie per il nostro obiettivo”, spiega il Prof. Pisabarro. Infine, il team del Bone Lab di Lorenz Hofbauer ha utilizzato un biomateriale caricato con le nuove molecole su difetti ossei nei topi per testarne l’efficacia. Il gruppo ha scoperto che i materiali contenenti le nuove molecole hanno superato i biomateriali standard e hanno migliorato la guarigione ossea fino al 50%, il che indica il loro potenziale per migliorarne la rigenerazione. Utilizzando metodi computazionali per prevedere e perfezionare le proprietà delle molecole progettate, il team è stato in grado di sviluppare una serie di candidati con il maggior potenziale di disattivazione delle proteine che bloccano la rigenerazione ossea. L’esperienza del gruppo di Pisabarro ha permesso di analizzare a fondo le strutture tridimensionali (3D) delle due proteine che bloccano la rigenerazione ossea. In questo modo è stato possibile modellare l’interazione delle due proteine con i loro recettori in 3D e identificare i cosiddetti hotspots (punti caldi), ossia specifiche proprietà fisico-chimiche e dinamiche essenziali per l’interazione biologica. I risultati di questi test iterativi sono un bene prezioso che migliora gli attuali modelli molecolari del gruppo Pisabarro e possono essere utilizzati per guidare lo sviluppo di nuove e migliori molecole in futuro. Questo approccio garantisce inoltre che la ricerca sugli animali sia ridotta al minimo ed entri nel progetto solo nella sua fase finale.
Sulla strada dello sviluppo di farmaci
I risultati del team rappresentano un entusiasmante passo avanti nello sviluppo preclinico. Le molecole di nuova concezione potrebbero essere utilizzate per disattivare le proteine che bloccano la rigenerazione ossea e portare allo sviluppo di trattamenti nuovi e più efficaci per le fratture ossee e altre condizioni. Il team continua a lavorare insieme. “Stiamo facendo domanda di finanziamento per uno studio preclinico che svilupperà ulteriormente le molecole e il booster osseo a base di biomateriali per gettare le basi per gli studi sull’uomo”, afferma il Prof. Hofbauer. La ricerca è stata sostenuta dalla Fondazione tedesca per la ricerca (DFG). I gruppi facevano parte del consorzio di ricerca Transregio 67 “Biomateriali funzionali per il controllo dei processi di guarigione nel tessuto osseo e cutaneo – dal materiale alla clinica (sottoprogetti A3, A7, A8, B2 e Z3 di Dresda/Lipsia-TRR67)”. Per oltre 12 anni, i tre partner hanno lavorato in collaborazione con altri gruppi in Germania per generare nuove conoscenze sui meccanismi molecolari e sviluppare tecniche e il know-how necessario per migliorare la rigenerazione ossea ritardata.
