I ricercatori hanno acquisito nuove conoscenze su un meccanismo fondamentale nelle cellule umane studiando una rara malattia genetica muscolare, la miopatia centronucleare legata all’X (XLCNM). Questa malattia, che di solito colpisce i ragazzi, è causata da un gene difettoso sul cromosoma X, che provoca un disturbo dello sviluppo dei muscoli scheletrici. La debolezza muscolare è così grave che, in molti casi, i bambini affetti necessitano di un supporto ventilatorio e sono costretti su una sedia a rotelle. I soggetti colpiti non sopravvivono oltre i 10-12 anni di età; nei casi più gravi, muoiono poco dopo la nascita.

Il difetto genetico presente in questa malattia colpisce la fosfatasi lipidica MTM1. Questo enzima controlla il turnover di un lipide di segnalazione sugli endosomi, strutture delle cellule il cui compito è quello di partecipare all’endocitosi, ovvero al meccanismo cellulare che permette il transito attraverso la membrana cellulare. In particolare, gli endosomi sono coinvolti nello smistamento dei recettori per i nutrienti. È stato durante lo studio della struttura delle cellule muscolari umane, mutate nei pazienti, che i ricercatori hanno scoperto cambiamenti nel reticolo endoplasmatico (ER), una rete di membrana che attraversa l’intera cellula.  “I muscoli sono molto sensibili alla fame; le loro riserve energetiche si esauriscono presto. Abbiamo quindi iniziato a sospettare che il difetto nelle cellule dei pazienti XLCNM potesse essere legato a una risposta errata alla fame“, ha riferito Volker Haucke. Quando le cellule sono affamate, si verifica una carenza di aminoacidi.

Tuttavia, i grassi non possono essere trasportati o bruciati in modo efficiente nelle cellule carenti del gene MTM1. L’endosoma controllato dal gene MTM1 svolge un ruolo chiave in questo processo. Nelle cellule sane, la fame riduce i punti di contatto tra gli endosomi e il reticolo endoplasmatico. Il reticolo endoplasmatico è un sistema di membrane tipico delle cellule eucariote. Rappresenta il compartimento più esteso e adattabile delle cellule eucariote. Esso consiste in un sistema tridimensionale di membrane unite tra loro. Questi compartimenti di membrana assumono varie forme, tra cui cisterne (sacchi appiattiti), tubuli e vescicole e sono estremamente mobili e dinamici modificando la loro forma ed estensione durante le varie fasi del ciclo cellulare, permettendo a quest’ultimo di rimodellarsi di conseguenza.

Nelle cellule dei pazienti XLCNM, non si verifica il rimodellamento voro, non c’è la riduzione dei siti di contatto. “Abbiamo scoperto un meccanismo completamente nuovo per capire come i diversi compartimenti della cellula comunichino tra loro in modo che il metabolismo cellulare si adatti in risposta all’approvvigionamento di cibo”, ha riassunto Volker Haucke. Alla luce di ciò, lo studio attuale dimostra che la fame è totalmente dannosa per le cellule muscolari dei pazienti XLCNM. Esse hanno bisogno di un costante apporto di cibo per evitare che le proteine muscolari vengano scomposte in aminoacidi. In un secondo studio, i ricercatori sono riusciti a dimostrare che i difetti dovuti alla perdita della fosfatasi lipidica MTM1 possono essere essenzialmente riparati inattivando l’enzima “opposto”, la chinasi lipidica PI3KC2B. Solo il tempo ci dirà se ciò funzionerà nei pazienti affetti da XLCNM. Il team guidato da Volker Haucke sta attualmente lavorando per trovare un inibitore adatto a sopprimere l’attività di PI3KC2B. Hanno già dimostrato in coltura cellulare che questo è possibile.