I ricercatori della Northwestern University hanno utilizzato l’intelligenza artificiale per analizzare i dati provenienti da un’ampia varietà di tessuti, raccolti da esseri umani, topi, ratti e pesci. Hanno scoperto che la lunghezza dei geni può spiegare la maggior parte dei cambiamenti molecolari che si verificano durante l’invecchiamento.
Tutte le cellule devono bilanciare l’attività di geni a sequenza lunga e quelli a sequenza più corta. I ricercatori hanno scoperto che i geni dell’invecchiamento cambiano la loro attività in base alla lunghezza. Inoltre, hanno scoperto che l’invecchiamento è accompagnato da uno spostamento dell’attività verso i geni corti. Questo provoca uno sbilanciamento dell’attività genica nelle cellule.
I ricercatori hanno scoperto questo schema in diversi animali, compresi gli esseri umani, e in molti tessuti (sangue, muscoli, ossa e organi, tra cui fegato, cuore, intestino, cervello e polmoni) analizzati nello studio. Questa nuova scoperta potrebbe portare a interventi volti a rallentare o addirittura invertire il ritmo dell’invecchiamento.
“I cambiamenti nell’attività dei geni sono molto, molto piccoli e questi piccoli cambiamenti coinvolgono migliaia di geni”, ha detto Thomas Stoeger della Northwestern, che ha guidato lo studio. “Abbiamo scoperto che questo cambiamento è consistente in diversi tessuti e in diversi animali. L’abbiamo trovato quasi ovunque. Trovo molto interessante che un singolo principio, relativamente conciso, sembri spiegare quasi tutti i cambiamenti nell’attività dei geni che avvengono negli animali quando invecchiano”.
“Lo squilibrio dei geni causa l’invecchiamento perché le cellule e gli organismi lavorano per rimanere in equilibrio – ciò che i medici chiamano omeostasi”, ha detto Luís A.N. Amaral della Northwestern, co-autore dello studio. “Immaginate un cameriere che porta un grande vassoio. Quel vassoio deve avere tutto in equilibrio. Se il vassoio non è equilibrato, il cameriere deve fare uno sforzo supplementare per combattere lo squilibrio. Se l’equilibrio nell’attività dei geni corti e lunghi si sposta in un organismo, succede la stessa cosa. È come se l’invecchiamento fosse un sottile squilibrio, lontano dall’equilibrio. Piccoli cambiamenti nei geni non sembrano un grosso problema, ma comunque si ripercuotono su di noi, richiedendo uno sforzo maggiore”.
Uno studio tra diverse età
Per condurre lo studio, i ricercatori hanno utilizzato diverse serie di dati di grandi dimensioni, grazie Genotype-Tissue Expression Project, una banca di tessuti finanziata dal National Institutes of Health che archivia campioni di donatori umani a scopo di ricerca.
Il team però ha prima analizzato campioni di tessuto di topi di 4 mesi, 9 mesi, 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi. Hanno notato che la lunghezza mediana dei geni si è spostata tra i 4 e i 9 mesi di età, un dato che fa pensare a un processo con un’insorgenza precoce. In seguito, i ricercatori hanno analizzato campioni di ratti, di età compresa tra i 6 e i 24 mesi, e di pesci rossi, di età compresa tra le 5 e le 39 settimane.
“Sembra che ci sia già qualcosa che accade all’inizio della vita, ma diventa più pronunciato con l’età”, ha detto Stoeger. “Sembra che, in giovane età, le nostre cellule siano in grado di contrastare le perturbazioni che porterebbero a uno squilibrio nell’attività dei geni. Poi, improvvisamente, non lo sono più”.
Dopo aver completato questa ricerca, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione agli esseri umani. Hanno esaminato i cambiamenti nei geni umani dai 30 ai 49 anni, dai 50 ai 69 e poi dai 70 in su. Cambiamenti misurabili nell’attività dei geni in base alla loro lunghezza si sono verificati già quando gli esseri umani avevano raggiunto la mezza età. “Il risultato per gli esseri umani è molto forte perché abbiamo più campioni rispetto ad altri animali”, ha detto Amaral. “È stato interessante anche perché tutti i topi che abbiamo studiato sono geneticamente identici, dello stesso sesso e cresciuti nelle stesse condizioni di laboratorio, ma gli esseri umani sono tutti diversi. Sono tutti morti per cause diverse e a età diverse. Abbiamo analizzato separatamente campioni di uomini e donne e abbiamo trovato lo stesso schema“.
Cambiamenti sistemici
In tutti gli animali, i ricercatori hanno notato sottili cambiamenti in migliaia di geni diversi tra i vari campioni. Ciò significa che non è solo un piccolo sottoinsieme di geni a contribuire all’invecchiamento. Evidentemente è caratterizzato da cambiamenti a livello di sistema.
Questa visione differisce dagli approcci biologici prevalenti che studiano gli effetti di singoli geni. Fin dall’inizio della genetica moderna, all’inizio del XX secolo, molti ricercatori si aspettavano di poter attribuire molti fenomeni biologici complessi a singoli geni. Sebbene alcune malattie, come l’emofilia, derivino effettivamente da mutazioni di un singolo gene, l’approccio ristretto allo studio dei singoli geni non ha ancora portato a spiegazioni per la miriade di cambiamenti che si verificano nelle malattie neurodegenerative e nell’invecchiamento. “Ci siamo concentrati principalmente su un piccolo numero di geni, pensando che pochi geni potessero spiegare la malattia”, ha detto Amaral. “Quindi, forse prima non ci siamo concentrati sulla cosa giusta. Ora che abbiamo questa nuova comprensione, è come avere un nuovo strumento. È come se Galileo avesse un telescopio per guardare lo spazio. Osservare l’attività genica attraverso questa nuova lente ci permetterà di vedere i fenomeni biologici in modo diverso”.
L’intuizione
Dopo aver compilato gli ampi set di dati, molti dei quali sono stati utilizzati in altri studi da ricercatori della Northwestern University Feinberg School of Medicine e in studi esterni alla Northwestern, Stoeger ha avuto l’idea di esaminare i geni in base alla loro lunghezza. La lunghezza di un gene si basa sul numero di nucleotidi che lo compongono. Ogni stringa di nucleotidi si traduce in un amminoacido, che poi forma una proteina. Un gene molto lungo, quindi, produce una proteina di grandi dimensioni. Un gene corto produce una proteina piccola. Secondo Stoeger e Amaral, una cellula deve avere un numero equilibrato di proteine piccole e grandi per raggiungere l’omeostasi. I problemi si verificano quando questo equilibrio viene meno. Sebbene i ricercatori abbiano scoperto che i geni lunghi sono associati a una maggiore durata della vita, anche i geni corti svolgono ruoli importanti nell’organismo. Ad esempio, i geni corti sono chiamati ad aiutare a combattere gli agenti patogeni. “Alcuni geni corti potrebbero avere un vantaggio a breve termine sulla sopravvivenza a scapito della durata di vita finale”, ha detto Stoeger. “Quindi, al di fuori di un laboratorio di ricerca, questi geni corti potrebbero aiutare la sopravvivenza in condizioni difficili a scapito della durata di vita finale dell’animale”.
Questa scoperta può anche aiutare a spiegare perché gli organismi impiegano più tempo a guarire dalle malattie quando invecchiano. Anche per una semplice ferita come un taglio di carta, la pelle di una persona anziana impiega più tempo a riprendersi. A causa dello squilibrio, le cellule hanno meno riserve per contrastare la lesione. “Invece di occuparsi solo del taglio, il corpo deve occuparsi anche di questo squilibrio di attività”, ha ipotizzato Amaral. “Potrebbe spiegare perché, con l’invecchiamento, non riusciamo a gestire le sfide ambientali come quando eravamo più giovani”.
E poiché migliaia di geni cambiano a livello di sistema, non importa dove inizia la malattia. Questo potrebbe spiegare malattie come il long Covid. Anche se un paziente può guarire dal virus iniziale, il corpo subisce danni altrove. “Conosciamo casi in cui le infezioni – prevalentemente virali – portano ad altri problemi più avanti nella vita”, ha detto Amaral. “Alcune infezioni virali possono portare al cancro. Il danno si allontana dal sito infetto e colpisce altre aree del nostro corpo, che quindi è meno in grado di combattere le sfide ambientali”.
I ricercatori ritengono che le loro scoperte potrebbero aprire nuove strade per lo sviluppo di terapie, progettate per invertire o rallentare l’invecchiamento. I ricercatori sostengono che le attuali terapie per il trattamento delle malattie si limitano a colpire i sintomi dell’invecchiamento piuttosto che l’invecchiamento stesso. “Il problema è lo squilibrio dell’attività genica. Se si riesce a correggere lo squilibrio, si possono affrontare le conseguenze a valle”.
