L’avvento dell’intelligenza artificiale negli ultimi anni ha portato a scoperte e progressi scientifici significativi, alcuni dei quali includono la scoperta e lo sviluppo di farmaci, l’astronomia e l’esplorazione spaziale, la scienza dei materiali e persino le neuroscienze e la ricerca sul cervello. L’uso dell’IA come strumento piuttosto potente per la ricerca scientifica non solo ha rivoluzionato alcuni campi scientifici, ma li ha anche rinnovati. Uno di questi casi è quello dei nuovi antibiotici, che rappresentano la prima scoperta in questo campo negli ultimi 60 anni, realizzata grazie alla tecnologia AI.

Scoperta di Composti Antibiotici con l’IA per debellare lo Staphylococcus aureus

Utilizzando un tipo di intelligenza artificiale nota come deep learning, i ricercatori del MIT hanno scoperto una classe di composti in grado di uccidere un batterio resistente ai farmaci che ogni anno causa più di 10.000 morti  solo negli Stati Uniti. In uno studio pubblicato oggi su Nature, i ricercatori hanno dimostrato che questi composti sono in grado di uccidere lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA). I composti mostrano anche una tossicità molto bassa nei confronti delle cellule umane, il che li rende particolarmente validi come farmaci candidati. Un’innovazione fondamentale del nuovo studio è che i ricercatori sono riusciti anche a capire quali tipi di informazioni il modello di apprendimento  utilizzava per fare le sue previsioni sulla potenza antibiotica. Questa conoscenza potrebbe aiutare i ricercatori a progettare altri farmaci che potrebbero funzionare ancora meglio di quelli identificati dal modello.

Scoperta di antibiotici “intelligenti”: il ruolo dei modelli di Deep Learning

“L’intuizione è stata quella di poter vedere cosa veniva appreso dai modelli per fare le loro previsioni sul fatto che certe molecole sarebbero state dei buoni antibiotici”, afferma James Collins, Termeer Professor of Medical Engineering and Science presso l’Institute for Medical Engineering and Science (IMES) e il Dipartimento di Ingegneria Biologica del MIT. Per creare i dati di addestramento, il team che sta dietro a questo modello di deep learning ampiamente ampliato ha fornito un set di dati esteso su circa 39.000 composti, che sono stati valutati per la loro attività antibiotica contro l’MRSA. Non solo, ma anche i dati risultanti e i dettagli relativi alle strutture chimiche sono stati inseriti nel modello, e tre ulteriori modelli di intelligenza artificiale ad apprendimento profondo sono stati introdotti nella ricerca e addestrati a valutare non solo l’efficacia dei composti antibiotici, ma anche la loro tossicità su tre tipi distinti di cellule umane. Incrociando le previsioni dei dati sulla tossicità con l’attività antimicrobica precedentemente determinata, l’intelligenza artificiale ha individuato i composti antibiotici che sono in grado di combattere efficacemente i microbi con un danno minimo per il corpo umano. La missione di questo progetto, è scoprire nuove classi di antibiotici contro sette tipi di batteri mortali, nell’arco di sette anni.

Previsioni spiegabili

L’MRSA, che ogni anno infetta più di 80.000 persone negli Stati Uniti, spesso causa infezioni della pelle o polmonite. I casi più gravi possono portare alla sepsi, un’infezione del flusso sanguigno potenzialmente fatale. Questi composti sono stati identificati utilizzando modelli di deep learning in grado di imparare a identificare le strutture chimiche associate all’attività antimicrobica. Questi modelli passano poi al setaccio milioni di altri composti, generando previsioni su quali possano avere una forte attività antimicrobica. Questo tipo di ricerche si è rivelato fruttuoso, ma un limite di questo approccio è che i modelli sono “scatole nere”, cioè non c’è modo di sapere su quali caratteristiche il modello basa le sue previsioni. Se gli scienziati sapessero come i modelli fanno le loro previsioni, sarebbe più facile per loro identificare o progettare ulteriori antibiotici.

L’Ai ha aiutato ad esaminare  12 milioni di composti antibiotici disponibili in commercio

Per capire come il modello facesse le sue previsioni, i ricercatori hanno adattato un algoritmo noto come ricerca ad albero di Monte Carlo, che è stato usato per aiutare a rendere più spiegabili altri modelli di apprendimento profondo, come AlphaGo. Questo algoritmo di ricerca permette al modello di generare non solo una stima dell’attività antimicrobica di ogni molecola, ma anche una previsione di quali sottostrutture della molecola sono probabilmente responsabili di tale attività. Per restringere ulteriormente la rosa dei farmaci candidati, i ricercatori hanno addestrato altri tre modelli di deep learning per prevedere se i composti fossero tossici per tre diversi tipi di cellule umane. Combinando queste informazioni con le previsioni sull’attività antimicrobica, i ricercatori hanno scoperto composti in grado di uccidere i microbi con effetti negativi minimi sul corpo umano. Utilizzando questa collezione di modelli, i ricercatori hanno esaminato circa 12 milioni di composti, tutti disponibili in commercio. Da questa collezione, i modelli hanno identificato composti di cinque diverse classi, basati su sottostrutture chimiche all’interno delle molecole, che si prevedeva fossero attivi contro l’MRSA.

La scrematura

I ricercatori hanno acquistato circa 280 composti e li hanno testati contro l’MRSA cresciuto in laboratorio, consentendo di identificarne due, appartenenti alla stessa classe, che sembravano essere candidati antibiotici molto promettenti. Nei test condotti su topi da laboratorio, uno con infezione cutanea da MRSA e uno con infezione sistemica da MRSA, ciascuno di questi composti ha ridotto la popolazione di MRSA di 10 volte. Gli esperimenti hanno rivelato che i composti sembrano uccidere i batteri interrompendo la loro capacità di mantenere un gradiente elettrochimico attraverso le membrane cellulari. Questo gradiente è necessario per molte funzioni cellulari critiche, tra cui la capacità di produrre ATP (molecole che le cellule usano per immagazzinare energia). Un candidato antibiotico scoperto dal laboratorio di Collins nel 2020, l’alicina, sembra funzionare con un meccanismo simile, ma è specifico per i batteri Gram-negativi (batteri con pareti cellulari sottili). L’MRSA è un batterio Gram-positivo, con pareti cellulari più spesse. Le molecole attaccano selettivamente le membrane cellulari batteriche, in un modo che non provoca danni sostanziali alle membrane cellulari umane”. Il nostro approccio di deep learning, sostanzialmente aumentato, ci ha permesso di prevedere questa nuova classe strutturale di antibiotici e di scoprire che non è tossica per le cellule umane”, hanno spiegato gli autori dello studio.

Il progetto Antibiotics-AI

I ricercatori hanno condiviso i loro risultati con Phare Bio, un’organizzazione no-profit avviata da Collins e altri nell’ambito del progetto Antibiotics-AI. L’associazione ha in programma un’analisi più dettagliata delle proprietà chimiche e del potenziale uso clinico di questi composti. Nel frattempo, il laboratorio di Collins sta lavorando alla progettazione di ulteriori candidati farmaci sulla base dei risultati del nuovo studio, oltre a utilizzare i modelli per cercare composti in grado di uccidere altri tipi di batteri. “Stiamo già sfruttando approcci simili basati sulle sottostrutture chimiche per progettare composti de novo e, naturalmente, possiamo facilmente adottare questo approccio per scoprire nuove classi di antibiotici contro diversi agenti patogeni”, spiegano i ricercatori.