L’acidemia metilmalonica (cblC) è un disturbo metabolico che colpisce circa un neonato su 90.000; entrambi i genitori devono essere portatori di una predisposizione genetica alla malattia. Ciò significa che la malattia è rara. Le conseguenze sono anche gravi: un enzima, di cui questi giovani pazienti hanno bisogno per il metabolismo energetico della vit b12, è difettoso. Di conseguenza, uno specifico metabolita, che di solito viene scomposto per creare energia, si accumula nell’organismo (accumulo di acido metilmalonico e dell’omocisteina nel sangue e nelle urine) causando danni. La cblC è considerata incurabile. Anche se i medici possono offrire un certo grado di aiuto, i pazienti possono subire ritardi nella crescita, insufficienza renale e gravi danni neurologici. I bambini e gli adolescenti colpiti spesso utilizzano sedie a rotelle e non sempre riescono a raggiungere l’età adulta.
Un progetto interdisciplinare
L’Ospedale pediatrico universitario di Zurigo è uno dei centri leader a livello mondiale per la diagnosi e il trattamento di questa malattia. Campioni di pazienti provenienti da tutto il mondo vengono inviati a Zurigo per la diagnosi. In un ampio progetto interdisciplinare, scienziati di diversi istituti di ricerca svizzeri hanno studiato in dettaglio 210 biopsie. Hanno esaminato non solo tutti i geni (DNA) presenti nelle cellule dei pazienti, ma anche le trascrizioni dell’RNA e molte proteine. È la prima volta che la MMA è stata studiata con un approccio multi-omico (genomica, trascrittomica, proteomica, metabolomica). Il lavoro ha coinvolto ricercatori dell’Ospedale pediatrico universitario di Zurigo, del Politecnico di Zurigo, dell’EPFL, dell’Università di Zurigo e dell’Health 2030 Genome Center di Ginevra.
Maggiore accuratezza della diagnosi
Finora i medici si sono affidati principalmente al sequenziamento del DNA per la diagnosi genetica della cblC. Tuttavia, questo approccio ha portato a ripetuti casi in cui la diagnosi corretta è stata trascurata, riferisce Sean Froese, responsabile del gruppo di ricerca dell’Ospedale pediatrico universitario di Zurigo e coautore dello studio. Secondo precedenti ricerche, solo un terzo o la metà dei casi può essere diagnosticato correttamente in questo modo. “Il motivo è che tutti, anche gli individui sani, hanno molte mutazioni genetiche naturali che non hanno alcun impatto apparente sulla salute umana, quindi è difficile trovare quelle che causano effettivamente la malattia”, afferma Bernd Wollscheid, professore presso il Dipartimento di Scienze e Tecnologie della Salute del Politecnico di Zurigo, capo del Comitato esecutivo del PHRT e coautore dello studio.
Scegliendo di ampliare in modo significativo l’indagine molecolare, i ricercatori hanno considerato non solo la causa genetica della malattia, ma anche le sue conseguenze in termini di RNA, proteine e funzione delle proteine. Ciò ha permesso al consorzio, nell’ambito di questo studio, di sviluppare una strategia diagnostica che ha permesso di diagnosticare correttamente l’84% dei pazienti esaminati. “In futuro, il nostro nuovo metodo aumenterà drasticamente le possibilità per i pazienti di ricevere una diagnosi corretta”, afferma Patrick Forny, medico senior dell’Ospedale pediatrico universitario di Zurigo e coautore dello studio. “Questo permetterà di fornire il trattamento corretto in una fase molto più precoce”.
Un nuovo approccio alla terapia
I dati multi-omici hanno anche mostrato che i pazienti affetti da cblC utilizzano una fonte di energia alternativa per far fronte al fatto che un enzima vitale è difettoso. Tuttavia, nei pazienti questa fonte di energia opzionale di solito non è in grado di compensare sufficientemente la produzione di energia persa. In esperimenti in vitro con le cellule dei pazienti, i ricercatori sono riusciti ad aumentare la produzione di energia a livelli quasi normali fornendo una fonte di energia alternativa. Le indagini future mostreranno se questo approccio avrà lo stesso effetto nei modelli animali e potrà tradursi in una terapia fattibile per i pazienti. Inoltre, i ricercatori hanno lanciato un nuovo progetto nazionale interdisciplinare e interistituzionale chiamato SwissPedHealth, cofinanziato dal PHRT e dallo Swiss Personalized Health Network (SPHN), per aumentare ulteriormente l’efficacia diagnostica ed estendere l’approccio multiomico ad altre malattie genetiche.
