Gli scienziati della UC San Francisco (UCSF) hanno creato la prima immagine 3D che rappresenta come una molecola di odore attiva un recettore odorigeno umano, un passo cruciale nella decifrazione dell’olfatto. I risultati, pubblicati su Nature, sono destinati a riaccendere l’interesse per la scienza dell’olfatto, con implicazioni per le fragranze, la scienza alimentare e non solo. I recettori degli odori – proteine che legano le molecole degli odori sulla superficie delle cellule olfattive – costituiscono la metà della famiglia di recettori più ampia e diversificata del nostro corpo; una loro più profonda comprensione apre la strada a nuove conoscenze su una serie di processi biologici.

“Questo è stato un grande obiettivo nel campo per qualche tempo”, ha detto Aashish Manglik  professore associato di chimica farmaceutica e autore senior dello studio. Il sogno, ha detto, è quello di mappare le interazioni di migliaia di molecole odorose con centinaia di recettori odoranti, in modo che un chimico possa progettare una molecola e prevedere quale sarà il suo odore. Ma non siamo stati in grado di creare questa mappa perché, senza un’immagine, non sappiamo come le molecole di odore reagiscono con i loro recettoricorrispondenti”, ha detto Manglik.

Un’immagine dipinge il profumo del formaggio

L’odore coinvolge circa 400 recettori unici. Ognuno delle centinaia di migliaia di profumi che possiamo percepire è costituito da una miscela di diverse molecole di odore. Ogni tipo di molecola può essere rilevata da una serie di recettori, creando un puzzle che il cervello deve risolvere ogni volta che l’olfatto percepisce qualcosa di nuovo. “È come battere i tasti di un pianoforte per produrre un accordo”, ha detto Hiroaki Matsunami,  professore di genetica molecolare e microbiologia alla Duke University. Il lavoro di Matsunami negli ultimi due decenni si è concentrato sulla decodifica dell’olfatto.

Per creare questa immagine, il laboratorio di Manglik ha utilizzato un tipo di imaging chiamato microscopia crioelettronica (cryo-EM), che consente ai ricercatori di vedere la struttura atomica e studiare le forme molecolari delle proteine. Ma prima di poter visualizzare il recettore degli odori che lega una molecola di profumo, il team di Manglik ha dovuto prima purificare una quantità sufficiente di proteina del recettore. I recettori degli odori sono notoriamente difficili, alcuni dicono impossibili, da produrre in laboratorio per questi scopi. I team di Manglik e Matsunami hanno cercato un recettore di odori che fosse abbondante sia nel corpo che nel naso, pensando che fosse più facile da produrre artificialmente, e che fosse anche in grado di rilevare odori solubili in acqua. Hanno scelto un recettore chiamato OR51E2, noto per rispondere al propionato, una molecola che contribuisce all’odore pungente del formaggio svizzero. Ma anche OR51E2 si è rivelato difficile da produrre in laboratorio. I tipici esperimenti di crio-EM richiedono un milligrammo di proteina per produrre immagini a livello atomico, ma il co-autore Christian Billesbøelle, scienziato senior del Laboratorio Manglik, ha sviluppato approcci per utilizzare solo 1/100 di milligrammo di OR51E2, mettendo a portata di mano l’istantanea del recettore e dell’odorante. “Abbiamo ottenuto questo risultato superando diverse impasse tecniche che hanno bloccato il campo per molto tempo”, ha dichiarato Billesbøelle. “Questo ci ha permesso di intravedere per la prima volta un odorante che si connette con un recettore odoroso umano nel momento stesso in cui viene rilevato un profumo”. Questa istantanea molecolare ha mostrato che il propionato si attacca saldamente a OR51E2 grazie a un legame molto specifico tra odorante e recettore. Questa scoperta è in linea con uno dei compiti del sistema olfattivo come sentinella del pericolo. Sebbene il propionato contribuisca al ricco aroma di nocciola del formaggio svizzero, da solo il suo profumo è molto meno appetitoso.

“Questo recettore è focalizzato sul tentativo di percepire il propionato e potrebbe essersi evoluto per aiutare a rilevare quando il cibo è andato a male“, ha detto Manglik. I recettori per gli odori gradevoli, come il mentolo o il cumino, potrebbero invece interagire più liberamente con gli odoranti, ha ipotizzato Manglik. Il team sta ora sviluppando tecniche più efficienti per studiare altre coppie recettore-odore e per comprendere la biologia non olfattiva associata ai recettori, che sono stati coinvolti nel cancro alla prostata e nel rilascio di serotonina nell’intestino. Manglik immagina un futuro in cui si possano progettare nuovi odori basandosi sulla comprensione di come la forma di una sostanza chimica porti a un’esperienza percettiva, in modo non dissimile da come oggi i chimici farmaceutici progettano farmaci basandosi sulle forme atomiche delle proteine che causano malattie.