Una nuova era di scoperta per gli antibiotici
Una potente tossina vegetale è risultata essere uno dei più forti antibiotici degli ultimi decenni
L’antibiotico, chiamato albicidina, è una molecola antibiotica e fitotossica secreta dal batterio Xanthomonas albilineans, che causa la devastante malattia della scottatura fogliare della canna da zucchero (Saccharum officinarum L., 1753). Si ritiene che l’albicidina venga utilizzata dal patogeno per attaccare la pianta, consentendone la diffusione. È noto da tempo che l’albicidina è altamente efficace nell’uccidere i batteri, tra cui Escherichia coli e Staphylococcus aureus. Questi superbatteri, noti per la loro crescente resistenza agli antibiotici esistenti, hanno fatto emergere la necessità vitale di nuovi farmaci efficaci. Nonostante il suo potenziale antibiotico e la sua bassa tossicità negli esperimenti preclinici, lo sviluppo farmaceutico dell’albicidina è stato ostacolato perché gli scienziati non sapevano esattamente come interagisse con il suo bersaglio, un enzima del batterio stesso che ha un ruolo molto importante nella replicazione del DNA, il DNA girasi . Questo enzima si lega al DNA e, attraverso una serie di movimenti, lo avvolge, un processo noto come superavvolgimento che è vitale per il corretto funzionamento delle cellule. Ora, il gruppo di ricerca di Dmitry Ghilarov del John Innes Centre, insieme ai laboratori del Prof. Roderich Süssmuth della Technische Universität di Berlino, in Germania, e del Prof. Jonathan Heddle della Jagiellonian University, in Polonia, ha sfruttato i progressi della microscopia crioelettronica per ottenere una prima istantanea dell’albicidina legata alla girasi. È emerso che l’albicidina forma una forma a L, che le consente di interagire sia con la girasi che con il DNA in un modo unico. In questo stato la girasi non può più muoversi per avvicinare le estremità del DNA. L’effetto dell’albicidina è simile a quello di una chiave inglese inserita tra due ingranaggi. Il modo in cui l’albicidina interagisce con la girasi è sufficientemente diverso dagli antibiotici esistenti da rendere la molecola e i suoi derivati efficaci contro molti degli attuali batteri resistenti agli antibiotici. “Sembra che, per la natura dell’interazione, l’albicidina colpisca una parte davvero essenziale dell’enzima e che sia difficile per i batteri poter sviluppare una resistenza a questo”, ha detto il dottor Ghilarov. “Ora che abbiamo una comprensione strutturale, possiamo cercare di sfruttare ulteriormente questo legame e apportare ulteriori modifiche all’albicidina per migliorarne l’efficacia e le proprietà farmacologiche”. Nei test, queste varianti sono risultate efficaci contro alcune delle più pericolose infezioni batteriche nosocomiali, tra cui Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Salmonella typhimurium.
Efficacia elevata in piccole concentrazioni
Il dottor Ghilarov ha dichiarato: “Riteniamo che questo sia uno dei nuovi candidati antibiotici più interessanti degli ultimi anni. Ha un’efficacia estremamente elevata in piccole concentrazioni ed è molto potente contro i batteri patogeni, anche quelli resistenti agli antibiotici ampiamente utilizzati come i fluorochinoloni”. “Questa molecola esiste da decenni”, ha proseguito Ghilarov, “ora i progressi della microscopia crioelettronica hanno reso possibile determinare le strutture complesse proteina-DNA. Essere la prima persona a vedere la molecola legata al suo bersaglio e il suo funzionamento è un enorme privilegio e la migliore ricompensa che si possa avere come scienziato”. Il prossimo passo di questa ricerca è quello di impegnarsi con collaboratori accademici e industriali e di cercare finanziamenti per portare avanti la ricerca fino alla sperimentazione clinica sull’uomo. Ciò potrebbe portare allo sviluppo di una nuova classe di antibiotici, di cui c’è urgente bisogno per far fronte alla minaccia globale della resistenza antimicrobica (AMR).
Albicidin: come funziona?
Come detto, l’albicidina ha come bersaglio un enzima presente sia nelle piante che nei batteri, chiamato DNA girasi (o semplicemente “girasi”). Questo enzima si lega al DNA e, attraverso una serie di movimenti, lo avvolge (un processo noto come superavvolgimento) – un processo vitale per il corretto funzionamento delle cellule. Tuttavia, la girasi ha un tallone d’Achille: per svolgere il suo lavoro deve tagliare momentaneamente la doppia elica del DNA. Questo è pericoloso, perché il DNA rotto è letale per la cellula. Normalmente, la girasi unisce rapidamente i due pezzi di DNA mentre lavora, ma l’albicidina impedisce che ciò avvenga, con conseguente rottura del DNA e morte batterica.
Gli agenti patogeni multiresistenti ai farmaci, come E. coli, Pseudomonas aeruginosa e Salmonella typhimurium, rappresentano un pericoloso fardello sanitario, aggravato dalla pandemia COVID-19. Le infezioni da patogeni resistenti sono una delle principali cause di morte nelle unità di terapia intensiva degli ospedali, con alcuni ceppi che diventano pan-resistenti (ovvero in grado di sopravvivere a tutti gli antibatterici a disposizione). I patogeni Gram-negativi resistenti ai farmaci sono stati causa di 50.000 decessi nel 2019. Nonostante l’urgente necessità di nuovi farmaci per combattere questa minaccia, i programmi di scoperta di farmaci non hanno prodotto nuove classi di antibiotici per diversi decenni. Questa nuova scoperta cambierà sicuramente gli scenari futuri.
