Nello studio, pubblicato su Science Advances, i ricercatori dello Scripps Research e del Massachusetts Institute of Technology (MIT) hanno scoperto che una forma particolarmente dannosa, di una proteina immunitaria infiammatoria chiamata complemento C3 era presente a livelli molto più alti nel cervello delle donne decedute con la malattia, rispetto agli uomini deceduti. I ricercatori hanno anche dimostrato che gli estrogeni, la cui produzione diminuisce durante la menopausa, proteggono normalmente dalla creazione di questa forma di complemento C3.
“I nostri nuovi risultati suggeriscono che la modificazione chimica di un componente del sistema del complemento contribuisce alla formazione dell’Alzheimer e può spiegare, almeno in parte, perché la malattia colpisce prevalentemente le donne”, afferma l’autore senior dello studio Stuart Lipton, professore e Step Family Foundation Endowed Chair presso il Dipartimento di Medicina Molecolare dello Scripps Research e neurologo clinico a La Jolla, California.
Per l’Alzheimer, la forma più comune di demenza che si manifesta con l’invecchiamento, non esiste un trattamento approvato che possa arrestare il processo della malattia, né tantomeno invertirlo. Le carenze dei trattamenti riflettono il fatto che gli scienziati non hanno mai compreso appieno come si sviluppa. Gli scienziati non sanno nemmeno perché le donne rappresentino quasi i due terzi dei casi.
Il laboratorio di Lipton studia gli eventi biochimici e molecolari che possono essere alla base delle malattie neurodegenerative, compresa la reazione chimica che forma un tipo modificato di complemento C3, un processo chiamato S-nitrosilazione della proteina. Lipton e i suoi colleghi hanno precedentemente scoperto questa reazione chimica, che avviene quando una molecola legata all’ossido nitrico (NO) si lega strettamente a un atomo di zolfo (S) su un particolare blocco aminoacidico delle proteine, formando una “proteina SNO” modificata. Le modifiche delle proteine da parte di piccoli gruppi di atomi come l’ossido nitrico sono comuni nelle cellule e attivano o disattivano tipicamente le funzioni di una proteina bersaglio. Per ragioni tecniche, la S-nitrosilazione è stata più difficile da studiare rispetto ad altre modificazioni proteiche, ma Lipton sospetta che le “tempeste di SNO” di queste proteine possano essere un fattore chiave dell’Alzheimer e di altri disturbi neurodegenerativi.
Per il nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato nuovi metodi di rilevamento della S-nitrosilazione in modo da poter quantificare le proteine modificate in 40 cervelli umani postmortem. I cervelli provenivano da persone decedute a causa dell’Alzheimer e ogni gruppo era equamente diviso tra maschi e femmine. In questi cervelli, gli scienziati hanno trovato 1.449 proteine diverse che erano state S-nitrosilate. Tra le proteine più spesso modificate in questo modo, ce n’erano alcune che sono già state collegate all’Alzheimer, tra cui il complemento C3. È sorprendente notare che i livelli di S-nitrosilato C3 (SNO-C3) erano più di sei volte più alti nei cervelli femminili rispetto a quelli maschili.
Perché la SNO-C3 è più comune nei cervelli femminili affetti da Alzheimer?
Il sistema del complemento è una parte evolutivamente più antica del sistema immunitario umano. È costituito da una famiglia di proteine, tra cui la C3, che possono attivarsi a vicenda per provocare l’infiammazione in quella che viene chiamata “cascata del complemento”. Da oltre 30 anni gli scienziati sanno che i cervelli affetti da Alzheimer presentano livelli più elevati di proteine del complemento e altri marcatori di infiammazione rispetto ai cervelli neurologicamente normali. Ricerche più recenti hanno dimostrato in particolare che le proteine del complemento possono innescare le cellule immunitarie residenti nel cervello, chiamate microglia, per distruggere le sinapsi, i punti di connessione attraverso i quali i neuroni inviano segnali l’uno all’altro. Molti ricercatori ora sospettano che questo meccanismo di distruzione delle sinapsi sia almeno in parte alla base del processo della malattia di Alzheimer, e la perdita di sinapsi è stata dimostrata essere una correlazione significativa del declino cognitivo nei cervelli di Alzheimer.
Da tempo è stato dimostrato che l’ormone femminile estrogeno può avere effetti protettivi sul cervello in alcune condizioni; i ricercatori hanno quindi ipotizzato che gli estrogeni proteggano specificamente il cervello delle donne dalla S-nitrosilazione del C3 e che questa protezione venga meno quando i livelli di estrogeni diminuiscono bruscamente con la menopausa. Gli esperimenti condotti su cellule cerebrali umane in coltura hanno avvalorato questa ipotesi, rivelando che l’SNO-C3 aumenta quando i livelli di estrogeni (β-estradiolo) diminuiscono, a causa dell’attivazione di un enzima che produce ossido nitrico (NO) nelle cellule cerebrali. Questo aumento di SNO-C3 attiva la distruzione delle sinapsi da parte della microglia.
“Il motivo per cui le donne hanno maggiori probabilità di ammalarsi di Alzheimer è stato a lungo un mistero, ma credo che i nostri risultati rappresentino un importante tassello del puzzle che spiega meccanicamente la maggiore vulnerabilità delle donne quando invecchiano”, afferma Lipton.
Lui e i suoi colleghi sperano ora di condurre ulteriori esperimenti con composti de-nitrosilanti – che rimuovono la modifica SNO – per vedere se possono ridurre la patologia in modelli animali di Alzheimer e, infine, negli esseri umani.
