Una ricerca condotta dall’UCL, in collaborazione con il MRC Laboratory of Molecular Biology (MRC LMB) e AstraZeneca, ha identificato un nuovo composto in grado di stimolare la rigenerazione dei nervi dopo una lesione e di proteggere il tessuto cardiaco dai danni che si verificano negli attacchi di cuore. Lo studio, pubblicato su Nature, ha identificato un composto chimico, denominato “1938“, che attiva la via di segnalazione PI3K, coinvolta nella crescita cellulare. I risultati di queste prime ricerche hanno dimostrato che il composto aumenta la crescita dei neuroni nelle cellule nervose e, in modelli animali, riduce i danni al tessuto cardiaco dopo un trauma grave e rigenera la funzione motoria persa in un modello di lesione nervosa.

Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per tradurre questi risultati in clinica, il 1938 è uno dei pochi composti in fase di sviluppo in grado di promuovere la rigenerazione nervosa, per la quale attualmente non esistono farmaci approvati. La fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) è un tipo di enzima che aiuta a controllare la crescita cellulare. È attivo in diverse situazioni, come l’avvio della guarigione delle ferite, ma le sue funzioni possono anche essere dirottate dalle cellule tumorali per consentire loro di proliferare. Di conseguenza, sono stati sviluppati farmaci antitumorali che inibiscono la PI3K per limitare la crescita del tumore. Ma il potenziale clinico dell’attivazione della via PI3K rimane poco esplorato.

Il dottor Roger Williams, autore dello studio presso il Laboratorio di Biologia Molecolare dell’MRC, ha dichiarato: “Le chinasi sono ‘macchine molecolari’ fondamentali per controllare le attività delle nostre cellule e sono bersaglio di un’ampia gamma di farmaci. Il nostro obiettivo era trovare attivatori di una di queste macchine molecolari, con lo scopo di farla funzionare meglio. Abbiamo scoperto che possiamo attivare direttamente una chinasi con una piccola molecola per ottenere benefici terapeutici nella protezione dei cuori dalle lesioni e nella stimolazione della rigenerazione neurale negli studi sugli animali“.

La libreria di composti chimici

In questo studio, i ricercatori dell’UCL e dell’MRC LMB hanno collaborato con i ricercatori di AstraZeneca per vagliare migliaia di molecole della sua libreria di composti chimici al fine di crearne una in grado di attivare la via di segnalazione PI3K. Hanno scoperto che il composto denominato 1938 era in grado di attivare PI3K in modo affidabile e i suoi effetti biologici sono stati valutati attraverso esperimenti su tessuto cardiaco e cellule nervose. I ricercatori dell’Hatter Cardiovascular Institute dell’UCL hanno scoperto che la somministrazione del 1938 durante i primi 15 minuti di ripristino del flusso sanguigno dopo un attacco cardiaco ha fornito una protezione sostanziale dei tessuti in un modello preclinico.

Normalmente, quando viene ripristinato il flusso sanguigno si formano aree di tessuto morto che possono portare a problemi cardiaci più avanti nella vita. Quando il 1938 è stato aggiunto alle cellule nervose coltivate in laboratorio, la crescita dei neuroni è aumentata in modo significativo. È stato testato anche un modello di ratto con una lesione al nervo sciatico: la somministrazione del 1938 al nervo leso ha determinato un aumento del recupero del muscolo posteriore della gamba, indicativo della rigenerazione del nervo. Il professor James Phillips (UCL School of Pharmacy), autore senior dello studio, ha dichiarato: “Attualmente non esistono farmaci approvati per la rigenerazione dei nervi, che possono essere danneggiati in seguito a lesioni o malattie, quindi c’è un’enorme necessità non soddisfatta.

I nostri risultati dimostrano che i farmaci che attivano la PI3K possono accelerare la rigenerazione dei nervi e, soprattutto, i metodi di somministrazione localizzata potrebbero evitare i problemi di effetti fuori bersaglio che hanno visto fallire altri composti”. Visti i risultati positivi, il gruppo sta ora lavorando per sviluppare nuove terapie per i danni ai nervi periferici, come quelli subiti in caso di gravi lesioni alla mano e al braccio. Sta inoltre valutando se gli attivatori di PI3K possano essere utilizzati per aiutare a trattare i danni al sistema nervoso centrale, ad esempio a causa di lesioni al midollo spinale, ictus o malattie neurodegenerative.

Il professor Bart Vanhaesebroeck (UCL Cancer Institute), autore senior dello studio, ha dichiarato: “Questo è un ottimo esempio di ricerca interdisciplinare, in cui persone con competenze che spaziano dalla scienza di base, allo sviluppo di farmaci e agli studi clinici uniscono le forze intorno a un’idea innovativa, superando anche i confini tra università e industria”. Una ricerca ‘blue sky’ di questo tipo è difficile da finanziare in un mondo di crescente specializzazione, ma speriamo che questo progetto possa fornire un modello per future ricerche ambiziose”.