Nello studio, pubblicato nei Proceedings of the National Academy of Sciences, i ricercatori hanno effettuato un’indagine completa, in un modello preclinico, dei cambiamenti dell’attività genica nei piccoli vasi sanguigni del cervello dopo l’ictus. Confrontando questi cambiamenti con quelli registrati nei pazienti colpiti da ictus, hanno catalogato centinaia di geni con cambiamenti significativi dovuti all’ictus e probabilmente rilevanti per gli ictus umani. “I nostri risultati forniscono una base di conoscenze che migliora la nostra comprensione dell’ictus e indica molecole e vie specifiche che possono essere studiate come potenziali bersagli per futuri trattamenti dell’ictus”, ha dichiarato l’autrice dello studio, la dott.ssa Teresa Sanchez, assistente alla cattedra di patologia e medicina di laboratorio e ricercatore principale del Laboratory of Molecular and Translational Vascular Research della Weill Cornell Medicine. “È inoltre sempre più riconosciuto che la malattia vascolare è associata e contribuisce alla disfunzione cognitiva e alla demenza. Questo studio ha identificato le caratteristiche molecolari associate alla disfunzione vascolare nel cervello umano dopo l’ictus, una delle principali cause di demenza”. L’ictus è ed è stato a lungo una delle principali cause di mortalità e di disabilità a lungo termine in tutto il mondo. La stragrande maggioranza degli ictus è di tipo ischemico e comporta un coagulo di sangue in un vaso che serve il cervello. L’ostruzione o la grave riduzione del flusso sanguigno riduce l’apporto di ossigeno e nutrienti alle cellule cerebrali a valle, uccidendole o ferendole e innescando processi infiammatori che possono causare ulteriori danni. Anche i piccoli vasi sanguigni cerebrali – o “microvasculatura cerebrale” – a valle dell’ostruzione vengono colpiti e si ritiene che i loro cambiamenti contribuiscano ulteriormente al danno cerebrale post-ictus. Tuttavia, questi cambiamenti microvascolari sono stati tecnicamente difficili da registrare con precisione e quindi non sono stati studiati come altri aspetti dell’ictus, né hanno un trattamento specifico. Nel nuovo studio, la dottoressa Sanchez e il suo team, che comprende i primi autori, i dottori Keri Callegari, Sabyasachi Dash e Hiroki Uchida, hanno utilizzato i più recenti metodi ottimizzati, recentemente pubblicati dal laboratorio Sanchez su Nature Protocols, per lo studio dei vasi colpiti da ictus. Hanno registrato in modo completo i cambiamenti dell’attività genica post ictus nella microvasculatura cerebrale dei topi e hanno identificato i cambiamenti che sono stati osservati anche in studi su pazienti umani colpiti da ictus.
In totale, il team ha trovato 541 geni la cui attività era alterata in modo simile sia nei topi che nei microvasi cerebrali umani dopo l’ictus. Dividendo questi geni in gruppi basati sul loro ruolo funzionale e sui legami con la malattia, hanno identificato diversi gruppi principali. Questi includono gruppi relativi all’infiammazione generale, all’infiammazione cerebrale, alla malattia vascolare e al tipo di disfunzione vascolare che causerebbe la perdita dei microvasi cerebrali. Questa perdita implica un indebolimento della “barriera emato-encefalica”, il rivestimento cellulare dei microvasi cerebrali che protegge il cervello tenendo fuori la maggior parte dei componenti del sangue circolante.
“Abbiamo scoperto che, in seguito all’ictus, alcune molecole che indebolirebbero la barriera emato-encefalica sono state regolate al rialzo, mentre altre che dovrebbero proteggere la barriera emato-encefalica sono state regolate al ribasso”, ha detto il dottor Sanchez, che è anche professore assistente di neuroscienze presso il Feil Family Brain and Mind Research Institute.
L’analisi ha anche identificato l’interruzione della normale attività dei geni che controllano i livelli di sfingolipidi. Queste molecole legate ai grassi sono fortemente coinvolte nella regolazione dei vasi sanguigni e le interruzioni del loro normale funzionamento sono state osservate nell’ictus, nell’aterosclerosi e nella demenza vascolare. Il team ha scoperto che alcuni tipi di sfingolipidi sono altamente arricchiti nei vasi sanguigni cerebrali rispetto al tessuto cerebrale. Inoltre, ha identificato le alterazioni di questi sfingolipidi nella microvasculatura cerebrale indotte dall’ictus e i cambiamenti nelle molecole chiave che controllano i livelli di questi lipidi. Queste nuove scoperte permetteranno di indirizzare farmacologicamente queste vie per la scoperta terapeutica dell’ictus. Lo studio ha incluso valutazioni che confermano la “druggability”, ovvero l’idoneità a essere bersagliata con farmaci a piccole molecole, di molte delle proteinee con produzione alterata dopo l’ictus. In effetti, alcune delle molecole identificate sono già bersaglio di farmaci candidati per il trattamento di altre condizioni patologiche, il che potrebbe facilitare la riproposizione di questi farmaci per il trattamento dell’ictus e della demenza.
