Il cancro è una malattia guidata da mutazioni genetiche. I geni mutati nel cancro si dividono in due categorie principali: i soppressori tumorali e gli oncogeni. Le mutazioni nei geni soppressori dei tumori possono permettere ai tumori di crescere senza freni, mentre le mutazioni negli oncogeni possono attivare la proliferazione cellulare. I ricercatori che studiano le mutazioni nei geni soppressori dei tumori hanno dedicato un’attenzione significativa a p53, il gene soppressore dei tumori più frequentemente mutato nei tumori umani. Negli ultimi due decenni sono stati compiuti molti sforzi per progettare terapie biologicamente mirate che attivino specificamente la p53. Tuttavia, sebbene la ricerca abbia dimostrato che queste terapie sono efficaci nell’indurre l’attività di p53, in genere non sono in grado di uccidere le cellule tumorali. Come già osservato per altre terapie biologicamente mirate, è stato dimostrato che l’attivazione di p53 arresta la crescita del tumore per un certo periodo di tempo, ma alla fine le cellule mutano e diventano resistenti al trattamento. Una nuova ricerca, condotta da scienziati del Cancer Center dell’Università del Colorado, illumina i meccanismi che impediscono all’attivazione di p53 di innescare un’efficace morte delle cellule tumorali. Essi dimostrano che l’inibizione di due distinti repressori di p53 può provocare la morte delle cellule tumorali attraverso l’attivazione di una rete genica complementare nota come Risposta integrata allo stress.
Induzione della morte delle cellule tumorali
Questa ricerca rappresenta un’importante pietra miliare in quasi due decenni di studi condotti da Zdenek Andrysik, professore assistente di farmacologia presso la CU School of Medicine, e da altri membri del laboratorio di Espinosa. Le loro ricerche e quelle di altri ricercatori hanno cercato di capire il ruolo di MDM2 e PPM1D, due proteine che reprimono p53 all’interno delle cellule tumorali, e i meccanismi con cui la loro inibizione porta alla morte delle cellule tumorali. “Era già stato stabilito che MDM2 è un repressore principale e PPM1D uno minore”, spiega Espinosa. “Per molto tempo si è sperato che l’inibizione del solo repressore maggiore fosse sufficiente. Sono stati investiti molti sforzi nello sviluppo di piccole molecole che bloccano MDM2, sono stati spesi milioni di dollari, ma questi farmaci hanno avuto scarsi risultati negli studi clinici”.
Comprendere i meccanismi
Espinosa e Andrysik sono riusciti a dimostrare che l’inibizione di MDM2 e PPM1D attiva la risposta integrata allo stress, una via di segnalazione che stimola una proteina chiamata ATF4. Hanno inoltre dimostrato che ATF4 si associa a p53, lavorando insieme per causare la morte delle cellule tumorali. L’inibizione di MDM2 e PPM1D, che consente a p53 di collaborare con ATF4 per portare le cellule tumorali alla morte, si è dimostrata promettente per diversi tipi di cancro in laboratorio, spiega Andrysik. Questa intuizione meccanicistica ha rapidamente rivelato ulteriori strategie farmacologiche per indurre la morte delle cellule tumorali. Per esempio, Andrysik ed Espinosa hanno riproposto il farmaco Nelfinavir, originariamente approvato come terapia per l’HIV. “Ora sappiamo che il Nelfinavir attiva la Risposta Integrata allo Stress, diventando così un’ottima combinazione con gli inibitori di MDM2”, spiega Espinosa.
Andrysik ed Espinosa stanno continuando la loro ricerca per capire meglio i meccanismi della risposta sinergica che si verifica quando MDM2 e PPM1D sono inibiti e p53 è attivato. “I nostri dati indicano che le cellule tumorali sono particolarmente vulnerabili a questa doppia attivazione di p53 e della risposta integrata allo stress, che potrebbe offrire una finestra terapeutica nella clinica, risparmiando le cellule normali dagli effetti letali di p53”, afferma Andrysik. Espinosa aggiunge che “un santo graal della ricerca sul cancro è stato il ripristino dell’attività di p53 per indurre la regressione del tumore. Negli ultimi 20-30 anni, molti sforzi di ricerca sono stati dedicati a trovare soluzioni più eleganti alla chemioterapia o alle radiazioni ad azione ampia. Man mano che impariamo a conoscere meglio i geni e le proteine mutate nel cancro, siamo più in grado di capire quando i freni stanno cedendo e ripristinarli, o quando il pedale dell’acceleratore è completamente al minimo e sollevarlo con inibitori specificamente mirati”.
