Scoperto un nuovo disturbo epilettico e la sua causa genetica
Questa nuova scoperta fornisce la prima dimostrazione sperimentale delle alterazioni del fattore EIF4A2 causa di una nuova encefalopatia epilettica
Con “disturbi del neurosviluppo” si fa riferimento ad una serie di disturbi, elencati di seguito, ad esordio nel periodo dello sviluppo e con possibile permanenza in età adulta:
- Disturbo del neurosviluppo con disabilità cognitive
- Disturbi della comunicazione
- Disturbo dello spettro dell’autismo
- Disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD)
- Disturbo specifico dell’apprendimento
- Disturbi del movimento
- Spettro dei disturbi feto alcolici (FASD)
I disturbi del neurosviluppo con disabilità cognitive interessano da soli l’1-3% della popolazione mondiale. Un recente studio condotto dai laboratori del Dr. Hsiao-Tuan Chao, professore presso il Baylor College of Medicine (BCM) e ricercatore presso il Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) del Texas Children’s Hospital, e del Dr. Pankaj Agrawal, professore presso la Harvard Medical School, ha identificato le alterazioni del gene Eukaryotic Initiation Factor 4A2 (EIF4A2) come causa di una nuova sindrome da encefalopatia epilettica dello sviluppo.
Lo studio ha coinvolto una collaborazione internazionale resa possibile da uno strumento virtuale chiamato MatchMaker Exchange, lanciato nel 2013, per fungere da piattaforma integrata per lo scambio di dati fenotipici e genotipici tra medici e ricercatori di tutto il mondo, accelerando notevolmente la scoperta genomica. “Utilizzando questo strumento, la dott.ssa Anna Duncan, del Laboratorio del dott. Agrawal e coautrice dello studio, ha identificato circa 15 individui di 14 famiglie che presentavano alterazioni strutturali del cervello (osservate mediante risonanza magnetica per immagini) e presentazioni cliniche simili, tra cui ritardi globali nello sviluppo, scarso tono muscolare, disturbi del linguaggio ed epilessia”, ha detto Chao. “Hanno scoperto che questi individui presentavano mutazioni spontanee estremamente rare in una o entrambe le copie di EIF4A2”.
Il gene EIF4A2 codifica una proteina coinvolta nella regolazione della struttura tridimensionale (3D) di una molecola fondamentale, l’acido ribonucleico (RNA). Studi precedenti hanno implicato che EIF4A2 è fondamentale nello sviluppo del cervello e la sua disfunzione è stata associata alla disabilità intellettiva.
Usare i moscerini della frutta per capire come le mutazioni di elF4A causano la sindrome
Per confermare se queste varianti geniche sono responsabili dei sintomi neurologici riscontrati in questi pazienti, il primo autore, la dottoressa Maimuna Sali Paul e il dottor Chao hanno esaminato attentamente le varianti di EIF4A2 umano e la sua controparte nel moscerino della frutta (Drosophila melanogaster), elF4A, con cui condivide una significativa somiglianza di sequenza. Hanno identificato quattro varianti di EIF4A2 che, in base ai dati di modellazione molecolare, sono in grado di perturbare la struttura 3D di EIF4A umano e la sua interazione con l’RNA. Il dott. Paul ha scoperto che la sovraespressione di queste varianti di EIF4A2, nel moscerino della frutta, ha provocato una serie di difetti comportamentali e di sviluppo, come difetti motori e sviluppo improprio di occhi, ali e organi del sistema nervoso periferico come le setole, una chiara indicazione della loro tossicità.
Inoltre, il dottor Paul, per studiare le conseguenze funzionali delle varianti umane di EIF4A2, ha sfruttato la conoscenza del fatto che la perdita completa di eIF4A è letale negli stadi embrionali dei moscerini, mentre la riduzione dei suoi livelli da tessuti specifici è letale sia negli stadi embrionali che in quelli pupali. “Soprattutto, quando abbiamo sovraespresso l’EIF4A umano negli occhi dei moscerini prive del gene, siamo stati in grado di ‘salvare’ completamente la letalità pupale e di ripristinare la normale durata della vita degl’insetti”, ha detto il dottor Paul. “Tuttavia, la sovraespressione di una variante che causa la malattia ha portato a un salvataggio debole/parziale, mentre le altre non sono state in grado di salvare la letalità – una chiara indicazione del ruolo essenziale che svolgono durante lo sviluppo.”
“Coerentemente con questo studio, il nostro laboratorio aveva precedentemente scoperto che la perdita di una chinasi, EIF2AK2, che regola i complessi proteici a valle coinvolti nella traduzione delle proteine, causa anch’essa simili problemi neurologici”, ha aggiunto il dottor Chao. Pertanto, i risultati di questo studio sottolineano il ruolo critico di una regolazione equilibrata della traduzione proteica per lo sviluppo del cervello e il mantenimento della funzione nei neuroni e nella glia. Questi risultati rivelano che EIF4A2 è una causa finora sconosciuta di una nuova sindrome di epilessia dello sviluppo”.
